苯丙酮尿症
别名：二氢蝶啶还原酶缺乏病概述
苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)(OMIM 261600)是一种由于苯丙氨酸代谢途径中所需的苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷所导致的较为常见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，其发病率随人种和民族不同而异，我国PKU的发病率约为6.43/10万。
病因
1．绝大多数病例是肝细胞先天性PAH酶缺乏所致的经典型PKU，PAH基因突变使酶蛋白合成不足或蛋白稳定性降从而降低酶活性，抑制苯丙氨酸转化为酪氨酸，故苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中浓度显著增高。这种高浓度的苯丙氨酸竞争性地阻抑脑细胞代谢所必需的酪氨酸、色氨酸和支链氨基酸等通过细胞质膜，使脑细胞不能正常合成神经递质；高浓度的Phe还抑制多核糖体的聚合，干扰脑组织中蛋白的合成和髓鞘的形成。由于酪氨酸来源减少，因而甲状腺素、肾上腺素和黑色素等的合成也不足。苯丙氨酸的大量累积还可使其转氨基作用增强，产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。
2．非经典型PKU仅占1%～3%，是由于GTP-CH、6-PTS、PCD或DHPR等酶缺乏使苯丙氨酸合成原料辅酶四氢生物蝶呤(BH4)缺乏所致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要的神经递质缺乏，加重神经系统的功能损伤。
症状
患儿出生时都正常，通常在3～6个月时出现症状，1岁时症状明显。其临床特征表现为：
1．神经系统：在婴儿期逐渐出现智能发育迟缓，以认知发育障碍为主，半数以上病例IQ<35，仅5%患儿IQ>68；出现多动、行为异常等，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进，约1/4未经治疗的患儿会随着年龄增长而发生癫痫；BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状表现较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显；
2．外貌：患儿在出生数月后黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅；
3．其他：婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；
4．患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味。
诊断
根据临床特点及实验室检查可确诊。
治疗
1．由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，缺乏时亦会导致神经系统损害，故仍应按30～50mg/(kg·d)适量供给，以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。
2．非经典型PKU患儿应依据酶缺陷情况予以不同治疗：DHPR和PCD缺陷者应给予低苯丙氨酸饮食，口服L-DOPA 30～50mg/(kg·d)和5-羟色胺酸3～8mg/kg，不需服用BH4；6-PTS和GTP-CH缺陷患儿则除用L-DOPA和5-羟色胺酸外，尚需口服BH4 2～5mg/(kg·d)，但不需辅以低苯丙氨酸饮食。
预防
1．通过筛查、早期诊断是防治该病的重要步骤，采用限制苯丙氨酸摄入为主的饮食治疗可以有效减少智力损害。低苯丙氨酸奶粉治疗时间至少6年，有条件者适当延长。饮食控制至少需要维持到青春期以后，甚至终生治疗。方案因人及其年龄而异，同时应补充维生素、微量元素等。
2．PKU为常染色体隐性遗传病，男女患病机会均等。我国人群中致病基因携带者的频率为1/65。患者的双亲表型多为正常，但均为致病基因的肯定携带者。基因携带者（杂合子）之间婚配，其后代有1/4为患者，1/2为携带者。近亲婚配时子代中发病风险可明显增高，应严格避免。
3．患者（纯合子）的子女是否发病取决于其配偶的基因型，如配偶为正常纯合子，则子女均为表型正常的隐性致病基因携带者；如配偶为表型正常的杂合子，则子女有50%的再发风险率；如配偶为PKU患者，则子女全部发病。
4．女性患者妊娠时，在没有控制其血苯丙氨酸高水平的情况下，可影响胎儿的正常发育，增加流产、胎儿智力发育异常、畸形（如小头畸形、心脏畸形等），若在妊娠前和妊娠期间通过饮食疗法维持血苯丙氨酸在低水平（建议低于360mmol/L），可避免此类“母源性PKU”的发生。
5．对有本病家族史的孕妇应采用DNA分析或检测羊水中蝶呤含量等方法对其胎儿进行产前诊断。
