黏多糖累积病
别名：黏多糖病概述
正常情况下粘多糖被酶逐步降解释放出单糖。由于特殊水解酶基因突变，使酶活性下降或丢失，则粘多糖降解受阻在溶酶体内贮积。扩大的溶酶体使各组织、器官结构变形，功能受损导致粘多糖病。1952年Brante提出粘多糖病的名称，一直沿用至今。
病因
1．用放射性硫酸盐研究发现，本病患者的成纤维细胞培养中放射性标记的粘多糖量较对照组大数倍，而此种放射性标记物从细胞内的消失率则远远低于对照组。这些结果说明是降解过程受阻。
2．葡胺多糖(GAG)是细胞外基质主要组成物。人体内蛋白聚糖的大小、组成及结构虽有很大的差别，但透明质酸骨架、核心蛋白侧链、结合GAG的连接蛋白是共同的。GAG主要是由溶酶体水解酶降解，一种酶缺陷将会影响各种组织的多种GAG代谢，导致粘多糖病的多向性特点，即一个单基因突变产生多种临床表现。
3．本组疾病有其共同点，即尿中排出过量的粘多糖及其在不同组织中贮积。用放射性同位素研究还发现，如将两型病人成纤维细胞共同培养，能使降解正常，说明一种细胞系可提供另一细胞系所需因子，即矫正因子。以后这些因子被证实为各型疾病所缺乏的酶。根据临床表现、遗传方式、尿粘多糖测定及酶学分析，可以明确分型。
症状
临床表现取决于所贮积的粘多糖类型。如硫酸乙酰肝素沉积、智力障碍为主要表现，而骨骼变化轻微，如MPSⅢ型。硫酸角质素沉积主要在髓核、软骨、角膜，骨骼异常而无智力障碍，如MPSⅣ型。硫酸皮肤素沉积亦出现多发性骨发育不全，智力正常，如MPSⅥ型。如有2种粘多糖贮积，临床表现亦为2型的结合。如MPSⅧ型，尿中排出硫酸角质素及硫酸乙酰肝素，临床表现为多发性骨发育障碍并智力减退。
1．粘多糖病Ⅰ型
粘多糖病Ⅰ型(MPS Ⅰ)为α-L艾杜糖酶缺乏，根据临床严重程度及酶活性分为3个亚型，其尿中均排出DS、HS。
(1)粘多糖病IH型[赫勒(Hurler)综合征]：为MPS的经典型，由于纯合子MPSIH基因突变所致。出生时无异常发现，婴儿期生长过快、头大、关节活动受限、肝脾大。婴儿后期逐渐出现多系统异常，表现面容粗陋、鼻梁低平、鼻宽、嘴大、唇厚、大舌、粘液鼻溢、反复呼吸道感染、脐疝、角膜混浊、多发性骨骼异常如飘带状肋骨、锁骨增厚可在生后2-3个月出现。以后累及脊柱、骨盆等，并出现关节强直、爪形手等，头颅像可见蝶鞍呈鱼钩状。病变累及心血管、神经系统，出现心肌病、心瓣膜病、冠状动脉病，多死于限制性心脏病、心肌梗死、心力衰竭。智力迟钝，生长减慢。常合并感染导致呼吸循环衰竭死亡。口咽部及气管浸润者用镇静剂及麻醉剂时应小心谨慎，最好用局麻，气管插管时要注意解剖改变。患儿多能存活10年。
(2)粘多糖病IS型（Scheie病，MPS IS）：1962年Scheie等首先描述。本型纤维母细胞不能与IH型纤维母细胞交叉矫正，但可被IH矫正因子所矫正，说明为同一种酶缺陷，而归入MPS Ⅰ型，发病数约为IH型的1/5。临床症状比IH轻。早期出现角膜混浊（为周围性）、短颈、爪型手、关节活动受限、股骨头发育不良、手足宽短、主动脉瓣疾病等。患者身高及智力正常，对寿命亦无太大影响。与IH型比较，为同一结构基因位点的不同突变。
(3)粘多糖病ⅠH/S型(Hurler-Scheie MPS Ⅰ H/S)：本型为H/S基因复合体，表现型的严重程度介于两者之间。有人认为此型部分为基因复合体，部分可能是父母近亲的纯合子在α-L艾杜糖醛酸酶位点的其他等位基因突变。患儿5-8岁后显示厚唇、宽嘴、多毛、视网膜色素沉着等。
2．粘多糖病Ⅱ型
(1)粘多糖病Ⅱ型（Hunter综合征，MPSⅡ型）
是由于艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏所致，尿中出现DS、HS，为半合子X连锁基因突变。临床分为幼年型及成人型。1917年Hunter首先报道兄弟2人患病。
①幼年型：2-4岁出现症状。粗陋面容，部分关节活动受限，爪形手。智能发育迟滞，多动，痉挛，导致严重智力低下。肝脾大，出牙晚，2-3岁出现进行性耳聋。身材矮小。其他如脊柱后突、股骨头骨关节炎、脑积水、视网膜色素变性、心力衰竭、冠状动脉血栓等，上肢及肩胛区可见结节样皮损。20岁死亡，严重者4-14岁死亡。
②成人型：轻微智力障碍或智力正常，可活至60岁。为半合子X连锁等位基因突变。
3．粘多糖病Ⅲ型
(1)粘多糖病Ⅲ型（Sanfilippo综合征，MPSⅢ型）：1963年Sanfilippo等报道，认为是最常见的粘多糖病。由于阳性体征及X线异常较少，故尿筛查试验不敏感，可有许多病例漏诊。由于缺乏不同的酶，所以共分4型，其均为纯合子基因突变。
①A型：由于乙酰肝素硫酸酯酶(hepran-N-Sulfatase)缺陷；
②B型：由于乙酰氨基葡糖苷酶(N-AC-α-glucosaminidase)缺陷；
③C型：由于乙酰辅酶A葡糖胺乙酰转移酶缺陷(Acetyl-CoA-α-Glucosamine N-acetyl transferase)；
④D型：由于N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺陷 (N-acetylglucosamine-6-Sulfate Sulfatase)。
(2)临床表现为生后至1-3岁生长正常或加快，以后减慢伴智力发育慢，逐渐恶化出现语言、行为及步态异常。严重智力低下。睡眠障碍及反复上呼吸道感染可在智能障碍以前出现。可有恒牙不整齐及不同程度的肝大。无角膜浑浊。很多患者在10-20岁时死于肺部合并症。
4．粘多糖病Ⅳ型
粘多糖病Ⅳ型（Morquio综合征，MPSⅣ型）1929年Morquio首先描述，1963年被列入粘多糖病。临床特点是严重骨骼畸形、驼背及脊柱前凸、膝外翻、角膜混浊，而智力多正常。分A、B两型。
(1)A型（重型）：为纯合子Morquio A基因突变，致N-乙酰半乳糖胺-6硫酸酶缺陷。于1-3岁起病，最早出现肋缘外翻、胸骨突出及反复呼吸道感染、脐疝、生长缓慢。患儿有轻微粗陋面容、宽嘴、短而前倾鼻。裂隙灯检查可见角膜混浊，多在5-10岁以后出现。骨及关节异常包括肋骨呈飘带状，椎骨扁呈梨状，呈卵圆形前缘突出，导致短颈、短躯干及驼背。长骨短而弯、干骺端增宽、殷骨头扁平、股骨颈异常、骨骺不规则、髋臼异常、掌骨增宽手粗短、腕及小关节松弛、大关节如髋关节活动受限。最严重的是由于牙样突缺如，致颈椎韧带松弛、颈椎半脱位导致脊髓病。牙间隙宽、釉质薄呈灰色。其他可见肝大、耳聋。后期出现主动脉闭锁不全，脊髓受压，呼吸衰竭，于20岁以前死。
(2)B型（轻型）：是由于β-半乳糖苷酶缺陷所致。为纯合子Morquio B基因突变。病情较轻，存活较长者可由于颈椎半脱位导致脊髓病出现瘫痪。
5．粘多糖病Ⅵ型
Maroteaux等首先提出粘多糖病Ⅵ型（Maroteaux Lamy病）有Hurler样体征但早期无智力障碍，是由于芳香硫酸酯酶B缺乏所致。临床分为3型：轻型病程进展慢，病情轻，为纯合子ML位点等位基因突变；中型为双重杂合子；重型病情重，进展快，为纯合予ML基因突变。
多于1-3岁起病，婴儿时期出现大头、反复呼吸道感染、疝、腹泻及关节活动受限。2岁以后即可发现生长缓慢。患儿表现为粗陋面容、大鼻、厚唇、鼻梁低平。角膜厚或增大，轻度或周边性混浊。骨、关节异常包括：爪形手，干骺端轻度增宽，不规则。胸骨突出、腰椎后突、膝外翻等。蝶鞍呈J形。出牙晚、牙间隙宽、肝脾大、耳聋、智力大多正常。部分病例示大头、脑积水及心瓣膜病。轻症患者可活至20-30岁。重症病情迅速恶化，至6岁已有严重畸形。
6．粘多糖病Ⅶ型
粘多糖病Ⅶ型（sly综合征），Sly于1973年首先报道，患者有Hurler样表型，但临床变异较大。有复合等位基因或结构基因之外的其他基因。由于β-葡糖苷酸酶位点纯合子基因突变引起。本病在新生儿时期即可出现异常。可见白细胞内包涵体。出生后生长缓慢、大头、粗陋面容、角膜混浊，可早至7个月出现亦可晚至8岁。骨骼异常包括胸腰驼背、内收跖（metatarsus adductus）畸形、肋缘外翻、胸骨寒出、髋臼发育不良、坐骨切迹狭窄、髂骨基部发育不良、肋骨增宽、近端掌骨变尖细、蝶鞍J形。其他如中度智力低下、肝脾肿大、疝等。尿中出现硫酸皮肤素及硫酸肝素。
7．粘多糖病Ⅷ型
粘多糖病Ⅷ型（DiFerrante病）是由于葡糖胺-6-硫酸硫酸酯酶缺陷引起，轻度Hurler面容，矮小，轻微骨发育障碍及智力减退。淋巴细胞用甲苯胺蓝染色可见异染性环。尿中排出硫酸角质素及硫酸肝素。
诊断
诊断要点
1．早期表现如生长过快，声哑、粗，关节活动受限等应引起注意。
2．X线检查很重要，应拍摄一组照片作综合分析。
(1)胸片：早期表现锁骨增宽，肋骨呈飘带状或船桨样。
(2)头颅相：大头，颅骨增厚，后期出现蝶鞍增大、变形呈J形，下颌骨增宽。
(3)骨盆、髋臼发育不良，髋外翻。
(4)手及腕部：掌骨骨干增宽，近端变细；指骨短，近端变细呈子弹样。
(5)MPS IS型粘多糖病Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ型能活至成年无严重智能退化者出现进行性关节病，以及C1-C2半脱位导致的横断性脊髓病为严重的问题。
3．眼科检查：用裂隙灯检查可早期发现角膜混浊，支持诊断及分型。
4．尿检查：可先作甲苯胺蓝试验进行筛查。粘多糖电泳可以鉴定尿中粘多糖量及种类，结合其他检查可作出临床诊断及初步分型。常见的阳性结果为：MPS Ⅰ型及Ⅱ型可见HS、DS；Ⅲ型可见HS（可有假阴性）；Ⅳ型可见KS1Ⅵ型为DS1Ⅶ型HS、DS轻度增加。若面容为Hurler样，但尿中无粘多糖应考虑其他溶酶体贮积症。
5．白细胞、皮肤成纤维细胞测酶活性及35S掺入试验，可作诊断。
