Klinefelter综合征
别名：克兰费尔特综合征概述
KIinefelter综合征(Klinefelter syndrome)又称克氏征，亦称先天性曲细精管发育不全、先天性睾丸发育不全综合征，由Klinefelter等于1942年首先描述，1959年Jacob等证实是由于多了一条x染色体所致。许多患者除不育外无其他不适，因而漏诊。
该疾病是原发性睾丸功能减退症中最常见的疾病，也是引起男性不育最常见的遗传性疾病。克氏征主要表现为性染色体数目异常引起的以睾丸生精小管发育不良及间质细胞功能减退为主的综合征。
由于克氏征临床表现轻重不一以及临床医师对疾病的认识不足，目前仍有较高比例的病例未能确诊。早期诊断以及早期开始替代治疗能够在很大程度上改善克氏征患者的生活质量，并能预防雄激素缺乏可能产生的严重不良后果。虽然替代治疗能够改善患者雄激素缺乏的症状，但对不育无作用。随着近年来卵胞浆内单精子注射术(ICSI)的开展，即便患者精液中无精子，也可获得生育的机会。因此，克氏征患者的不育不再无法逆转，妊娠、分娩都可实现。
克氏征患者精子的性染色体多倍体和常染色体非整倍体的发生率较健康人群高，因此，患者的染色体异常有可能遗传给后代。针对克氏征患者夫妇的遗传咨询，包括精子植入前和产前的遗传评估，是必不可少的。
病因
克氏征的病因是性染色体异常，即患者具有两条或两条以上X染色体，包括标准核型、变异型等。
克氏征染色体数目异常主要是由于生殖细胞发育时，减数分裂性染色体不分离或合子有丝分裂性染色体不分离导致，减数分裂不分离为47，XXY形成的主要原因。另外，常染色体的非整倍体在克氏征中也较常见。目前认为，导致染色体异常的主要致病原因与父母生育时高龄有关，遗传因素对性染色体不分离可能也发挥重要作用，而放射照射和病毒感染等是否有致病作用，目前尚不确定。
症状
青春期前症状不明显，身高较同龄儿偏高，部分患者可表现为学习成绩差，语言功能偏低；睾丸小、质硬，无精子产生，不育，部分患者阴茎细小；青春期后第二性征不明显，无喉结，无胡须，体毛少，阴毛呈女性分布，约25%表现男性乳房发育，皮肤较细软，皮下脂肪丰满，说话声音似女性，体力较差；身材瘦高，四肢长，双手平举时两中指间距超过身高；约1/4患者有轻度或中度智力减退，并随x染色体数目增加而智力发育不全症状加重；少数患者有精神异常和抵触社会行为；部分轻症患者除婚后不育外，无其他任何异常；嵌合型患者症状相对较轻。
1．概述：克氏征最重要的临床特点为小而质韧的睾丸和雄激素缺乏症的不同表现。患者因就诊年龄不一，伴有不同的其他临床表现。
青春期前，患者可能只表现为个别孤立的体征，例如，睾丸容积较正常略小或不成比例的下肢长度增加。性发育在青春期早期可以正常，即存在正常青春期的启动和正常的垂体-性腺轴功能，此时患者性腺功能减退的体征较难与正常青春期前的儿童区分。
患者在青春期中后期的临床特点为小而质韧的睾丸和不同程度雄激素缺乏的表现。据一项国外回顾性研究报道，克氏征患者B超检测双侧睾丸的平均容积为5.5ml，其中63%的患者有性腺功能减退的表现（定义为睾酮浓度低于12noml/L），睾丸下降不良也占一定比例。
克氏征患者精液精子的平均密度为0.1百万个/ml，无精症患病率高达92%，导致不育。青春期生殖细胞移行到原始非整倍体睾丸组织后开始逐渐死亡，而正常情况下生殖细胞应在此增殖，生殖细胞的大量死亡导致严重的精子发生缺陷。
青春期，克氏征患者开始特征性的骨骼发育，一般能达到人群平均身高或更高，高身材与下肢长度增加有关，在青春期前出现下肢长度增加说明它并非继发于雄激素缺乏，很有可能与染色体异常有关。克氏征与经典无睾症高大的身材相比，前者的指距很少超过身高。患者双侧肩峰的距离变窄，可能与血清睾酮偏低有关。近一半患者此时有不同程度的无痛性双侧乳房发育，据报道，Kiinefelter患者乳腺癌的患病率为正常男性的20倍。
25岁以后，约70%的患者出现性欲和性能力的进行性下降，仅有约15%的患者存在正常的胡须生长。雄激素缺乏可导致骨质疏松、肌力下降。近1/3的患者，常伴有静脉曲张、静脉回流障碍导致的溃疡、血栓栓塞疾病的表现。性腺功能减退患者血栓栓塞风险的增高与雄激素缺乏导致的血浆纤维蛋白原减少有关，因此，睾酮替代治疗有利于纤溶酶原的作用。患者还可有肥胖、糖耐量减退、糖尿病的表现，且糖尿病导致的死亡风险明显增高。
克氏征患者易发生生殖腺外的恶性生殖细胞肿瘤（如纵隔恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤），患者发病年龄早，常<30岁，肿瘤分泌的HCG可导致性早熟。另外，白血病、淋巴瘤等血液系统恶性疾病的发病率也增高。
患者认知方面的异常并非智力水平的整体下降，而是特殊领域的缺陷，尤其是语言和执行能力（包括概念形成、解决问题、任务切换、反应速度和计划能力）。患者精神错乱、犯罪行为、智力发育迟缓的风险增高。根据1999年报道的目前唯一一项克氏征的前瞻性追踪研究（该研究在出生时即确诊并随访至成人期），几乎所有的患儿都存在大量身心健康问题或社会问题。
2．核型分类及临床特点：克氏征染色体核型种类较多，根据不同的核型，有不同的临床特点。
(1)标准核型：克氏征的标准核型为47，XXY，男性表型，约占克氏征的80%。患者身材一般高于同龄人（平均终身高约175cm），上部量小于下部量，指距小于身高。肌肉发育欠佳，体毛、胡须、阴毛稀少，常伴男性乳房发育。睾丸小，容积<4ml或长径<2cm。智力轻度低下，主要为语言和学习能力缺陷。患者可伴有多种精神症状，甚至癫痫样发作。
(2)变异型：克氏征染色体的变异型包括46，XY/47，XXY嵌合型以及具有多条X和Y染色体的核型（如48，XXYY、48XXXY等）。此型的发病率仅次于标准核型，约占克氏征的20%。
嵌合型患者的临床表现与累及的细胞数目及其所在组织有关，由于正常的细胞系可在一定程度上影响47，XXY的细胞系，故患者临床表现较轻，其睾丸容积可以正常，雄激素缺乏的症状也较轻，乳房发育与无精症的发病率也较低。
多X或Y染色体的克氏征患者，随着染色体数目的增多，患者的临床表现随之增多，患者体细胞异常的频率也增高，更易发生智力发育落后和其他发育异常，如桡骨骨性结合、腭裂等畸形。
(3)46，XX男性：男性表型，具有男性心理倾向。临床表现，内分泌改变与47，XXY相似，故有人将46，XX男性归为克氏征的一种，但其发病机制与克氏征的性染色体不分离不完全相同，故也有主张将其归类于克氏征之外。约10%的46，XX男性患者有尿道下裂，身高较标准核型矮，但比正常女性高（平均终身高约168cm），上下部量、臂展与身高的比例正常，智力发育正常，约1/3的患者出现乳房发育。
诊断
本病在青春期前不易识别，多在青春期后被诊断。主要根据第二性征发育不良，睾丸细小，质硬，不育，瘦高等症状而作出临床诊断，x染色质检查对诊断有帮助，确诊需进行染色体核型分析。
1．患者由于青春期前缺乏特异的临床表现，且青春期早期有正常青春期启动，故往往未能及早诊断。多数患者由于青春期后期性腺发育减退或婚后不育就诊。一旦经有经验的医生诊治，其诊断率较高。据国外报道，约28%的患者是通过染色体核型分析确诊。根据大体特点和临床表现，睾丸容积是评估病人是否为克氏征患者最敏感的指标，任何检测手段发现睾丸容积<4ml都应考虑此疾病的诊断，但因男性性腺不像女性性腺为常规体检项目，大多数男性一生未行性腺检查导致低诊断率。
2．诊断依据：睾丸小，少精症或无精症，血清睾酮降低或正常；促性腺激素升高；GnRH兴奋试验提示促性腺激素过度反应，HCG兴奋试验睾酮无反应；染色体核型为47，XXY或其他变异型。
治疗
1．雄激素替代治疗：当患者血清睾酮水平低于正常时，即可开始雄激素替代治疗，2006年雄激素替代治疗指南推荐，根据多次检测晨起血清总睾酮或SHBG、游离睾酮的结果来明确低血清睾酮水平。治疗目标为血睾酮达到正常中等水平。替代治疗应该尽早开始并持续终身，以避免出现雄激素缺乏的症状和后遗症。
克氏征的早诊断、早治疗可以明显地改善患者的生活质量并避免严重的并发症。促进、维持男性化性征，改善性功能，增加肌肉的体积和力量、骨密度、体毛，并对情绪和行为的控制具有积极作用。替代治疗还可以提高意识性思考能力和自我尊重程度，减轻疲劳感和易激惹。性腺功能减退导致的轻度贫血也可通过替代治疗得到改善。合并慢性稳定型心绞痛和慢性心功能不全的类无睾症和性腺功能减退患者，替代治疗对其心血管系统具有有益的作用。
雄激素替代治疗的禁忌证： 伴乳腺癌或前列腺癌；前列腺可触及结节或质地坚硬，或前列腺特异性抗原PSA>3ng/ml而未行进一步泌尿外科检查；红细胞增多症（血细胞比容>50%）；高黏血症；未经治疗的睡眠呼吸阻塞综合征；严重下尿路症状，国际前列腺症状评分(IPSS)>19；NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。
目前国外睾酮制剂包括肌内注射剂（庚酸睾酮和环戊烷丙酸睾酮）、口服十一酸睾酮、睾酮含剂、皮下睾酮埋置剂和经皮吸收剂。2004年美国获得批准的长效十一酸睾酮可间隔3个月注射1次，尤其适用于年轻患者。
国内制剂包括肌内注射制剂和口服制剂。庚酸睾酮、十一酸睾酮肌内注射每次200～250mg，每2～4周注射1次。注射期间血睾酮水平升至正常较快，但血LH下降需要较长时间，FSH则不能降至正常。十一酸睾酮疗程为4个月，停药后应再观察4个月。频繁的肌内注射药物可导致药物吸收不良，不宜长期使用。安雄、安特儿等口服制剂，口服后经淋巴系统吸收，不通过肝脏代谢，适用于长期服用。起始剂量120～160mg/d，连续使用2～3周，之后改为维持剂量40～120mg/d，可分早、晚2次，餐时或餐后服用。治疗过程中，如出现痛性阴茎勃起、水钠潴留、高血压等不良反应，应减少剂量。其他口服的甲睾酮通过肝脏代谢，疗效不稳定，长期服用易导致肝损伤、肝脏肿瘤。
2．男性乳腺发育：男性乳房发育不会因为雄激素替代治疗而消退。口服他莫昔芬(Tamoxifen)10mg，每天3次，可使乳腺明显缩小。他莫昔芬是雌激素受体拮抗药，其作用机制被认为主要是与雌激素竞争下丘脑细胞胞浆内的雌激素受体，占据了正常内源性雌激素结合位点，因而造成雌激素不足的错觉。
