脆性X综合征

概述

脆性x染色体综合征(fragile x chromosome syndrome)是X连锁智力低下(X linked mental retardation,XLMR)中发病率最高的一种遗传病。Lubs于1969年首次报道，1977年Harvey用G显带技术在4个X连锁智力低下家系中，观察到20名男性患者均带有“标记X染色体”，并证明由智力正常的母亲遗传。同年，澳大利亚Sutherland建立了一套提高“标记x染色体”检出率的细胞培养方法，并证明随体样结构位于X染色体长臂2区7带(Xq27)，将其命名为脆性部位，带有Xq27脆性部位的X染色体称脆性X染色体，同时确认X连锁智力低下与fra(X)(q27)的关系，应用高分辨技术现已将此脆性部位定位在Xq27.3部位。

病因

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综合临床症状、细胞遗传学和分子遗传学分析资料，确定脆性x综合征是一种低外显率的x连锁显性遗传病，表现出独特的遗传特征，男性患者多见且症状较重，女性携带者约有1/3表现出智力低下或其他症状，但大多数较轻。本症最与众不同的特征是存在正常表型的男性携带者。Martin和Bell报道的家系中，两个未受累的兄弟将脆性x综合征基因通过其健康的女儿传递给下一代。Sherman等通过家系分析证明约200名的男性带有脆性x突变（现称为前突变）而表型正常，但他们能将此突变传给女儿，后者亦无症状，若这类异常再传给下一代，则可出现智力受损的外孙。一般情况下，正常表型男性传递者的外孙患智力低下的风险为40%。重外孙为50%，而其兄弟的发病风险仅9%。
　　

症状

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1．智力低下：大多数男性患者的智商(IQ)低于50，包括在抽象思维、推理能力和概念形成方面低能。20%患者有癫痫发作。
　　 2．语言障碍：表现为学讲话年龄延迟，表达能力差，大部分患者有病理性模仿，重复言语，词汇缺乏。
　　 3．行为障碍：表现为注意力不集中，不合群，多动或孤僻。儿童期以多动多见，成年期后多为孤僻。
　　 4．容貌改变：窄脸，面中部发育差，前额突出，下颌前突等。
　　 5．耳部改变：大耳，耳外翻，招风耳，单耳轮等。
　　 6．睾丸增大：青春期发育后多数男性患者有睾丸增大，少数在青春期前可表现大睾丸。
　　 7．部分女性携带者有轻度智力低下，表现为语言表达能力较差，学习成绩差，特别是数学成绩。

诊断

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1．临床诊断：根据家族中男性呈现智力障碍、巨睾症、大耳、特殊面容等临床表现可进行临床筛查。有人建议用5项指标（智力低下伴语言障碍、家族史、行为障碍、大耳朵、面容改变）的10分评分法对x连锁智力障碍(xLMR)患者进行临床筛选。
　　 2．实验室诊断：脆性x染色体表达率大于3%～5%为脆性x染色体阳性。可用于诊断患者和女性携带者，基因检测可确定CGG重复的大小和判断是否有异常甲基化而诊断患者和携带者。
　　 3．产前诊断：1980年，应用羊水脆性x染色体分析进行了首例脆性x综合征的产前诊断。目前产前诊断的方法有胎儿脐血细胞的脆性x染色体分析，羊水细胞、脐血细胞的基因分析。
　　 迄今，应用脆性x染色体分析、RFLP连锁分析和PCR体外扩增基因分析可较准确诊断患者、男性和女性携带者，还可判断携带者是否会有临床表现。

治疗

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对孤僻症患者用中枢神经兴奋剂可改善症状，但不能提高智力，一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。叶酸对部分患者有一定的作用，但疗效仍不肯定。其他有用可乐定(clonidine)、普萘洛尔者，据称可减轻多动症状。

预防

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应注意发现患者家族中的携带者和进行有效的产前诊断，防止患儿出生。如果女性携带者有脆性x综合征临床表现（如轻度智力低下、语言功能差或面容改变），其儿子智力低下的风险为50%。