结节性硬化症

概述

结节性硬化症(tuberous sclerosis,TS)又称Bourneville病、结节硬化综合征(Tuberous sclerosis complex,TSC)，临床特征是面部皮肤血管痣、癫痫发作和智能减退。是一种常染色体显性多系统损害疾病，19世纪发现并报道。其流行病学发病率最低，仅1/10000，全世界大约有2000000TSC患者。其特点为各器官发生错构瘤（由异常排列和分化的组织构成的良性肿瘤）。最常累及皮肤和神经系统，肾脏也可累及，其中包括囊肿。

病因

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常染色体显性遗传，散发病例也较多见。根据疾病基因定位可分四型：TSC1、TSC2、TSC3、TSC4，分别定位于染色体9q34、16p13.3、12q、11q23。TSC1和TSC2疾病基因已被克隆，基因产物分别为错构瘤蛋白(hamartin)和结节蛋白(tuberin)。tuberin与鸟苷三磷酸酶激活蛋白高度同源，且与hamartin相互作用，调节细胞的分化。TSC1和TSC2基因突变将引起hamartin和tuberin功能异常而导致外胚层、中胚层和内胚层细胞生长和分化异常。现认为TS基因是一种肿瘤抑制基因。

症状

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典型表现为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。多在儿童期发病。男多于女。
　　 1．皮肤损害特征性症状是口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶性分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹。90%在4岁前出现，随年龄增长丘疹逐渐增大，青春期后融合成片。皮脂腺瘤可发生在前额，很少累及上唇。85%患者出生后就有3个以上1mm长树叶形色素脱失斑，沿躯干四肢分布。约20%患者10岁以后可见腰骶区的鲨鱼皮斑，呈灰褐色、粗糙，略高于皮肤，为结缔组织增生所致；还可见牛奶咖啡斑、甲床下纤维瘤和神经纤维瘤等。
　　 2．神经系统损害：
　　 (1)癫痫：70%～90%患者有癫痫发作，可自婴儿痉挛症开始，若伴有皮肤色素脱失可诊断为结节性硬化症；以后转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发作，频繁发作者多有违拗、固执和呆滞等性格改变。
　　 (2)智能减退：多呈进行性加重，常伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智能减退者几乎都有癫痫发作。
　　 (3)少数患者有颅压增高和神经系统阳性体征，如单瘫、偏瘫或锥体外系症状等。
　　 3．眼部症状：
　　 50%患者有视网膜和视神经胶质瘤。眼底检查在视乳头或附近可见多个虫卵样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害，易误诊为视乳头水肿或假性视乳头炎。
　　 4．骨骼病变：
　　 骨质硬化及囊性变，多指（趾）畸形。
　　 5．内脏损害：
　　 肾肿瘤和囊肿最常见，其次为心脏横纹肌瘤、肺癌和甲状腺癌等。

诊断

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根据其典型的皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退，临床诊断不难。如CT检查发现颅内钙化灶及室管膜下结节，结合常染色体显性遗传家族史，可以确诊。婴儿痉挛和三个以上的色素脱失斑，也可确诊。基因诊断可确定该病的各亚型。若伴有肾脏或其他内脏肿瘤或EEG检查异常也有助于诊断。
　　 1998年美国NIH组织修订新的诊断标准，修订的TSC诊断标准仍以临床特征为主，目前还缺乏遗传学检测方法，因此并不能检测到所有的病例。诊断标准如下：明确诊断需2个主要特征或1个主要特征及2个次要特征；初步诊断需1个主要特征及2个次要特征；疑似病例需1个主要特征或≥2个次要特征。
　　 1．主要特征
　　 (1)面部血管纤维瘤或前额斑块
　　 (2)非创伤性趾（指）甲或甲周纤维瘤
　　 (3)黑色素缺失斑（>3个）
　　 (4)鲨草皮样斑
　　 (5)多发性视网膜结节状错构瘤
　　 (6)皮质结节
　　 (7)室管膜下结节
　　 (8)室管膜下巨细胞星形细胞瘤
　　 (9)单发或多发心脏横纹肌瘤
　　 (10)淋巴管肌瘤病
　　 (11)肾血管肌脂瘤
　　 2．次要特征
　　 (1)多发及随机分布的牙釉质斑
　　 (2)直肠错构憩肉
　　 (3)骨囊肿
　　 (4)大脑白质迁移线
　　 (5)齿龈纤维瘤
　　 (6)非肾性错构瘤
　　 (7)视网膜色素缺乏斑
　　 (8)Confetti样皮肤损害
　　 (9)多发性肾脏囊肿

治疗

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对症治疗包括控制癫痫发作、降颅压等，婴儿痉挛可用ACTH。