【欧盟草药科学指南】草药/传统草药 药品质量问答（四）

    ●问题

    草药加工品必须检测“苯”（一类溶剂）吗？

    ●回答

    草药加工品生产中的一些用于提取、纯化的溶剂也许会包含杂质苯。因此，草药加工品中可能潜在的苯残留和使用的溶剂需要加以强调并采取适当的控制措施，除非有其他证明。

    苯也许会在以下溶剂中成为杂质：丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、石油醚。

    通常在加工品生产中用到的溶剂是乙醇和水或者其混合物，化学制造乙醇可能包含苯杂质，然而从发酵中得来的乙醇通常不包含苯。因此，需要在加工品生产过程中考虑对乙醇建立适当的标准和检测频次来控制苯含量。

    《欧洲药典》规定，乙醇、甲醇和丙酮中的苯含量应不超过2ppm，这也是ICH 限度标准。那些未包含在药典中的用于加工品提取溶剂，其苯含量最好也不超过ICH 限度标准（2ppm）。当使用超过ICH限度标准的溶剂时，应对潜在的苯残留加以确认并量化。

    当加工品为液体提取物或者酊剂，其按药典使用乙醇/水进行简单的无浓缩加工方法，起始提取溶剂苯残留将不会超过ICH限度标准时，无需进一步对苯残留采取控制措施；当液体或酊剂加工品包含较复杂的工艺和浓缩步骤时，潜在苯残留超过了ICH限度标准，则需要加以强调并需采取适当控制措施。

    对于半固体型加工品（软膏和油性树脂），其提取溶剂和（或）其他溶剂在纯化和生产时也许会部分去除。在这些情况下，潜在的苯残留需要加以强调，也需要采取适当的控制措施。限度不应超过2ppm。

    对于干浸膏来说，干燥过程会降低苯含量。然而，生产过程中使用的所有溶剂和苯（bp 80.1℃）的相对挥发度需要加以考虑。对于干浸膏中苯的水平需要加以强调，并且需要时采取适当的控制措施。限度不应超过2ppm。

    ● 问题

    《欧洲药典》中关于草药药品中微生物质量的限度推荐规范是指成品和提取物。那么，对于药材和其他草药加工品的微生物限度应如何考虑？

    ●回答

    《欧洲药典》通则5.1.4“非无菌药品制剂和药用物质微生物质量”以及5.1.8“口服草药药品及其提取物微生物质量”中除了提取物，未包含药材或加工品的微生物限度。

    建议企业根据特定的药材和后续加工过程建立可接受标准。建立限度时应考虑到降低药材微生物水平（例如地理位置、适当的收获/采集和干燥程序、水蒸气处理）、草药加工品的处理过程和（或）草药药品（沸水）处理等方面。

    ● 问题

    在何种情况下需要开展微生物质量的常规检测，在何种情况下可以减少检测频次，何种情况下无需检测？

    ●回答

    药材：必要时需要对总需氧菌数、总酵母菌真菌数和不能检出菌进行规定。当考虑药材可能具有的其他致病菌时，应将药材的来源、收获/ 收集和处理考虑在内。企业需要对可接受标准进行充分的证明。通常情况下，需要进行常规测试。

    草药加工品：鉴于用于生产的药材分析结果和生产过程，应对加工品开展微生物质量检测。企业需要对可接受标准和检测频次进行合理证明，例如基于生产工艺的验证和待包装品持续时间的验证。

    草药药品（HMP）：需要对总需氧菌数、总酵母菌真菌数和不能检出菌进行规定。可接受限度应符合《欧洲药典》规定。检测频次需要进行充分的证明。

    举例来说，对口服固体剂型（片剂）进行常规检测是可取的，除非其中成分在生产前已经过检测并且生产过程通过验证结果表明不会有显著的微生物污染。如果测试在活性物质水平并且在生产中已采取所有措施来避免污染，那么，可以进行周期性的检测。取样的频率和检测时间点应通过数据和经验进行合理的证明。当有充分的合理证明时，也可省略口服固体剂型的微生物限度检测。

    对于口服液体，应进行常规检测，除非其中成分在生产前已经过检测并且生产过程通过验证，结果表明不会有显著的微生物污染，那么，周期性检测也许是可以的。当有适当的证明，用于口服液生产用药粉可省略微生物限度检测。

    检测的频次应遵守ICH Q6A 的内容（CPMP/ICH/367/96）。

    （摘编自《欧盟草药科学指南》 中国医药科技出版社出版）