转移性去势抵抗性前列腺癌免疫治疗

作为我国十大高发男性肿瘤之一，前列腺癌是发病率增长最快的男性恶性肿瘤，特别是在北京、上海等大中城市。而去势抵抗性前列腺癌患者对目前的治疗方案临床获益有限。近年来，免疫疗法在癌症治疗领域建树颇多。最新有两项针对转移性去势抵抗性前列腺癌的免疫治疗的临床研究结果公布。

1。 （nivolumab，NIVO）联合（ipilimumab，IPI）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅱ期研究：CheckMate-650

在新型内分泌治疗后进展但未接受化疗以及在接受紫杉类化疗失败后进展的无症状/极少症状转移性去势抵抗性前列腺癌患者分别进入组1和组2。接受4个周期的NIVO （1mg/kg）+ IPI（3mg/kg），每3周1次，后续每4周给予NIVO 480mg维持治疗。共同终点：客观缓解率（objective response rate，ORR）和影像学无进展生存（radiographic PFS）。安全性为次要终点，探索性终点包括生物标志物与疗效的相关性。结果显示：78例患者最短随访时间为6个月，组1和组2中的客观缓解率分别为26%和10%（表1）。同时两组中，PD-L1≥1%、DNA损伤修复（DDR）、同源重组缺陷（HRD）和肿瘤突变负荷（TMB）高于中位值的亚组客观缓解率更高（表1）。在所有前列腺特异性抗原（PSA）应答的患者中，有4例PSA<0.2 ng/ml。3~4级治疗相关不良事件在两组中的发生率分别为39%和51%，同时两组中均出现1例5级不良事件。该研究表明在免疫检查点抑制剂单药治疗效果有限的恶性肿瘤中，NIVO联合IPI在预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中表现出治疗活性，特别是在生物标志物阳性人群中，其安全性与给药计划一致，有必要进一步研究。

2。 Keynote-365队列a：帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗经多西他赛预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌

在经新型内分泌治疗和化疗治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，观察到帕博利珠单抗和奥拉帕利治疗的活性。从帕博利珠单抗联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅰb/Ⅱ期伞式KEYNOTE-365研究中，本文报道了队列a帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗的早期研究结果。本研究纳入研究的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，必须为6个月以内发生进展，包括前列腺特异性抗原（PSA）升高或影像学上出现骨或软组织进展。患者先前接受过多西他赛预处理，可以接受另外1次化疗或者≤2次新型内分泌治疗。入组的患者接受帕博利珠单抗（200mg，q3w）和奥拉帕利（400 mg，bid）。主要终点：安全性和PSA反应率（确认PSA下降≥50%）。关键次要终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR：CR+PR+SD≥6个月）、PSA进展时间、综合反应率（composite response rate;ORR RECIST v1.1、确认的PSA应答或确认的循环肿瘤细胞计数减少从≥5至<5细胞/7.5ml血液）、影像学无进展生存和总生存。中位随访时间11个月，41例患者接受治疗[患者基线：中位年龄69岁、PD-L1表达阳性占27%、内脏疾病42%、RECIST可评估占68%、同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）突变为0]，有效性数据见表2。39例（95%）患者出现治疗相关的不良事件，最常见的不良事件（≥30%）为贫血（37%）、疲劳（34%）和恶心（34%）。21例（51%）患者发生3~5级治疗相关的不良事件。研究中出现2例死亡，当中1个与治疗相关（原因未知）。

尽管早在2010年4月，美国FDA便批准了Sipuleucel-T做为首个新型肿瘤免疫治疗药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，但至今为止，与Sipuleucel-T免疫机制不同的免疫检查点抑制剂，在前列腺癌的治疗上并未看到令人鼓舞的疗效，前列腺癌免疫治疗，仍有待突破。