全球药物研发领域的七大新潮

    □  魏利军

    近年来，我国创新药研发能力大幅提升，但大多数创新药研发企业尚处在“跟着国外走”的状态，致力于选择有潜力的靶点做Me-Too药物。本文重点介绍近年来国外的一些新药研发新思路、新方法，供国内企业参考。

    人工智能技术的应用

    引入人工智能（AI）技术或许是2018年以来创新药研发领域最大的变化。2018年9月，诺和诺德宣布裁减研发人员，重组研发模式，并引入AI技术。事实上，诺和诺德并非第一家运用AI技术进行新药研发的公司。

    Atomwise是第一家使用深度神经网络“Deep neural networks”进行药物结构设计的公司，目前该公司已经获得4500万美元的融资，以发展AI驱动药物设计的技术。该公司是计算机筛选药物的集大成者，通过其AtomNet平台，每天可同时对1000万个分子进行监控，并预测它们的活性、毒性和不良反应等。截至目前，Atomwise已经拥有50多个分子发现程序，可基于AI技术进一步改良，并与默沙东、艾伯维等制药公司合作，还与哈佛大学、杜克大学等知名大学达成了合作协议。

    除了Atomwise，Sirenas、Insilico Medicine、Datavant、Verge Genomics、Engine Biosciences、XtalPi、Owkin和E-Therapeutics等都是AI技术驱动药物设计与筛选的新锐，并已引起制药巨头的关注，其中，Sirenas已经与百时美施贵宝达成了战略合作。

    小分子药物探索范围大幅扩大

    有人认为小分子化学药物已经日薄西山，其实相反，人们对小分子化学药物的认识才刚刚开始。一方面，简单的碳原子通过复杂的组合，可以形成数百亿计的新有机分子，而目前上市的新分子化学实体只有几千个；另一方面，人们对已知分子的认识也只是基于某一个或某几个靶点，随着人们对靶点和疾病信息通路认识的逐渐系统化，对已知分子的重新定位意义重大。近年来，筛选技术的不断进步和AI技术的应用，正推动小分子化学药物研究突破瓶颈，向更宽、更深的方向发展。

    截至目前，国外已经有企业在着手发展这些技术，通过打造强大的数据库，收集尽量多的分子，以实现药物的广义筛选和大规模筛选。比如GDB-17数据库、ZINK数据库、REadily AvailabLe数据库和EnamineStore数据库等，这些数据库已收录数亿计的分子，在AI技术的帮助下，可实现分子与靶点自动匹配和定位。

    RNA（核糖核酸）药物

    以前，RNA药物领域研究一直都不温不火。事实上，RNA在蛋白表达中起着至关重要的作用，通过合成一些短链的RNA可以干扰基因的表达，弥补部分基因的缺失或矫正不正常基因的表达。随着近年来几个RNA或RNAi药物相继获批上市，RNA药物逐渐受到关注。截至目前，至少有十几家公司有专门的RNA药物研究计划，包括默沙东、诺华、赛诺菲和辉瑞等大型制药公司，以及Arrakis Therapeutics和Expansion Therapeutics等生物技术初创公司。

    新型抗生素研发

    长期以来，抗生素的研发没有实质性的突破。然而近年来的“超级细菌”事件，使各国政府开始鼓励新型抗生素的研发。抗生素领域令人兴奋的突破之一是，美国东北大学抗菌发现中心主任Kim Lewis及其团队于2015年发现了Teixobactin及其类似物。这种强大的新抗生素被认为有抵抗“超级细菌”的潜力。2018年，林肯大学的研究人员成功合成了Teixobactin，抗生素研发又向前迈出了重要一步。

    截至目前，Teixobactin及其部分衍生物已经进入临床试验，部分制药企业加入了这一领域的竞赛。

    现代表型药物筛选

    表型药物筛选是基于生物体表型的药物筛选方法，传统表型药物筛选是在动物疾病模型上筛选能够改变表型的化合物，再深入探索化合物发挥药理作用的靶点及作用机制。

    近年来，表型药物筛选重新受到广泛重视，并被赋予了新的内涵，形成了现代表型药物筛选。现代表型药物筛选可涉及更多、更复杂的生理和病理过程，研究内容深入到细胞水平，通过细胞水平的表型变化来发现新型药物。

    2011年，David Swinney和Jason Anthony发表的一篇文章表示，对1999~2008年上市药物的发现方法进行研究，结果发现，大部分First-in-class药物(28个中的17个)在发现过程中都采用了现代药物表型筛选。这一有影响力的分析引发了自2011年以来表型药物筛选的范式复兴。

    诺华公司的科学家对这一现象进行分析后得出结论：虽然制药研究组织在表型方法方面遇到了相当大的挑战，但在过去5年时间里，基于传统靶点筛选出的药物数量正在减少，而采用表型药物筛选出的药物数量却在进一步增加。

    数字化器官

    2017年，美国FDA批准了大冢制药的数字化药物阿立哌唑，该药物中含有一颗芯片，可实时监控药物在患者体内的处置过程。这是一个数字化医疗的典型案例。除了数字化制剂，国外一些制药企业已经着手探索数字化器官，以辅助药物筛选。

    活细胞内衬的微芯片不但可以彻底改变药物的研发方式，而且对疾病的建模和个性化医疗都有帮助。这种植入细胞的微芯片被称为“organ-on-a-chip”的药物筛选模式，可以为科学家提供实时数据，有效弥补了动物筛选药物的不足。但这种过于理论化的高科技仍然面临着实用性的问题。

    生物打印技术

    生物打印技术是一种类似3D打印的技术，但打印出来的是有生命的器官。

    很多疾病通过器官移植就能够得到救治，然而目前人体器官并不能像零件一样批量生产，生物打印技术有望让这一愿望成为可能。不但如此，生物打印的器官还有望促进药物研发，让药物筛选变得简单化。

    Cellink是世界上首批能够提供3D打印生物聚合物的公司之一，Cellink已经与法国医疗技术公司CTI Biotech达成合作，专门生产癌症组织，以推进癌症研究，加快抗癌药物研发。除了Cellink，OxSyBio也在积极探索生物打印技术，目前该公司已经完成1000万英镑的A轮融资。