肝脏移植

肝移植是目前治疗终末期肝病最有效的手段，第一例肝移植是1963年Starzl在美国作的原位肝移植，随着免疫抑制剂、外科技术等的发展，肝移植生存率明显提高，适应证范围亦加宽，而UW保存液的产生及移植肝获取的新技术的不断出现使肝源问题得到进一步解决。对肝移植的基础理论及临床实践的研究表明营养因素在肝脏移植中有重要作用，合理的营养支持能改善病人的营养状况，纠正负氮平衡，增加病人抗病能力，并能使其内环境得到恢复和稳定，以提高肝移植的成功率及减少术后的并发症。
　　成人肝移植主要适应证为终末期良性肝硬化病如：酒精性肝硬化，坏死后肝硬化，慢性病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等；还有多种化谢性疾病如：Wilson病、肝糖原储积病等；急性或亚急性肝功能衰竭如：各种肝炎病毒、毒物所致的暴发性肝功能衰竭；一些先天性酶缺陷所致的代谢性疾病如：遗传性草酸盐沉积症、Crigler-Najjar综合征及低密度脂蛋白受体缺陷病等；由血管异常所致的综合征、多囊肝病以及肝癌等。儿童肝移植的主要适应证为肝外胆道闭锁，其它适应证还有代谢性疾病如α1-抗胰蛋白酶缺乏病、糖原储积症等，暴发性肝脏衰竭，肝内胆汁瘀滞症等。
　　临床将病人出现营养不良、凝血功能障碍、顽固性腹水、静脉曲张及肝性脑病等严重肝功能衰竭和与门脉高压有关的并发症作为肝脏移植手术的适应证，当出现一些严重影响生活质量的症状如：严重嗜睡、瘙痒、反复发作的胆管炎及代谢性骨病引起的疼痛和骨折等也可进行移植手术。
　　营养相关因素
　　    （一）肝脏的主要生理作用
　　肝脏不仅是体内物质代谢的枢纽，它与糖、脂肪、蛋白质、维生素及激素等的代谢密切相关，还具有分泌、排泄和生物转化等重要功能。
　　1、肝脏在物质代谢中的作用
　　（1）肝脏的糖代谢：肝脏具有糖原合成与分解能力，它也是糖异生的主要器官。进食后血糖浓度增高，肝脏可吸收糖合成糖原并贮存，肝糖原的贮存量为肝重的 5~6%，其余的葡萄糖则转化为脂肪酸；当血糖降低时（如饥饿时），肝糖原又可分解成6-磷酸葡萄糖，并在葡萄糖磷酸酶的催化下，水解成葡萄糖入血，甘油、氨基酸、丙酮酸及乳酸等在肝脏可通过糖异生转化为糖原或葡萄糖，从而保证血糖的浓度持续稳定。
　　（2）肝脏的脂肪代谢：肝脏可将葡萄糖合成脂肪酸、三酰甘油、磷脂和胆固醇，并进一步合成极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白入血，然后被脂肪组织摄取并储存。肝脏亦能分解三酰甘油和脂肪酸而产生酮体，酮体可为肝外组织如：脑、肌肉和心脏等供能。肝脏是酮体产生的重要器官。
　　（3）肝脏的蛋白质代谢：进食后食物蛋白质经消化可成为氨基酸，吸收入血经门静脉进入肝脏并被肝脏摄取，肝脏可利用这些氨基酸合成蛋白质；同时肝脏又含有氨基酸分解代谢的酶类，被肝脏摄取的氨基酸可经转氨基、脱氨基、转甲基、脱硫、脱羧基等作用，转化为酮酸等物质，并可进一步经糖异生作用转变为糖，也可氧化分解供能。除支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸）主要在肌肉组织进行分解代谢外，其它氨基酸特别是芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）都主要在肝脏进行分解代谢。
　　（4）肝脏的维生素代谢：肝脏是维生素吸收、贮存及转化的重要场所，脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）的吸收需要有胆盐的存在；脂溶性维生素及维生素 B12在体内主要贮存于肝脏；肝脏还是多种维生素代谢的重要场所如：将胡萝卜转化为维生素A，维生素D3的羟化，维生素PP合成NAP+或NADP+，泛酸合成辅酶A等。
　　（5）肝脏的矿物质、微量元素代谢：肝糖原在合成时需有钾离子参与，此时钾离子进入肝细胞中而使血钾下降；肝糖原分解时肝中的钾离子则被释放入血使血钾升高。肝脏是含有铁、铜、锌、锰等酶类（如：血浆铜蓝蛋白、超氧化物歧化酶SOD等）的合成、分解、储存的主要场所。
　　2、肝脏的胆汁酸代谢 肝脏能分泌胆汁并贮存于胆囊，正常情况下每人每天可分泌300~700ml。胆汁的主要成分为结合型胆汁酸卵磷脂、胆固醇、胆红素、磷酸酶等，其中胆汁酸以钠盐或钾盐形式存在，又称胆盐。胆汁酸是在肝细胞内由胆固醇转变生成，体内胆固醇因此得以被肝脏清除。胆汁酸分子具有亲水性和疏水性，可促进脂肪形成微粒，有利于脂肪的消化；胆汁酸对脂溶性维生素的吸收有着重要意义；同时还可维持胆汁中胆固醇的溶解度，防止胆固醇结石的产生。胆汁酸的代谢在体内存在着肝肠循环：进入肠道的胆汁酸在参与完脂肪的消化等过程后，可被回肠末端等处重吸收经门静脉回到肝脏，再以胆汁的形式排入肠道。
　　3、肝脏的胆色素代谢 胆红素是胆汁的主要色素，对人体具有毒害作用，它主要来自血红蛋白的血红素铁卟啉环，在血液中与血浆清蛋白结合进行运输。肝脏可摄取胆红素并使之与载体蛋白结合，再经葡萄糖醛酸转移酶等的作用，最终随胆汁排出体外。胆红素主要能干扰神经系统功能，也可进入组织引起黄疸。
　　4、肝脏的激素代谢 肝脏可调节一些激素的生成如肝脏含有苯丙氨酸羟化酶，可将苯丙氨酸转变成酪氨酸，后者是形成儿茶酚胺的前体；色氨酸是合成5-羟色胺的前体，它主要在肝脏内代谢等。肝脏还负责对一些激素进行灭活如：血中类固醇激素在肝脏灭活后生成的代谢产物可随胆汁或尿排出体外；胰岛素、肾上腺素和甲状腺激素等均可在肝脏内灭活。
　　5、肝脏的生物合成 肝脏除能合成自身结构蛋白外，还可合成多种蛋白质并分泌到血中发挥不同的生物功能如：白蛋白（仅在肝脏合成、分泌但不能贮存）、纤维蛋白、凝血因子（Ⅰ、 Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ，且凝血因子Ⅴ只在肝脏合成）、转铁蛋白、铜蓝蛋白等。肝脏也可合成抑制激活凝血因子的物质如：抗凝血酶Ⅲ等，从而达到维持凝血、纤溶的动态平衡。
　　6、肝脏的生物转化 肝脏能对体内产生的非营养性物质及进入体内的药物、毒物等进行种种化学处理，使其改变原有的活性或毒性并增加其水溶性后，经胆汁或尿排出体外。肝脏有多种酶系如加单氧酶系、偶氮还原酶系及水解酶系，可进行氧化、还原、水解及结合反应。体内需要在肝脏中进行生物转化的物质主要有以下同种：①激素、神经递质在肝脏中被灭活；②氨是氨基酸代谢的产物，它可在肝脏内通过鸟氨酸循环与CO2结合成尿素经尿排出体外，氨对中枢神经有毒害作用，可引起肝性脑病；③胺类物质主要是肠道细菌作用于一些氨基酸，特别是芳香族氨基酸而产生的，它的结构与儿茶酚胺相似而成为假神经递质，干扰正常神经系统活动，是引起肝性脑病的另一个重要原因。肝脏是胺类物质的重要解毒器官；④胆红素可被肝脏摄取经转化随胆汁排出；⑤外来物质如：食品添加剂、色素、药物、毒物等均可在肝脏内经生物转化后随胆汁排出。
　　       （二）肝脏移植后代谢的特点
　　由于肝移植病人多为终末期肝病，移植后的肝脏其功能不会立刻完全恢复，因此肝脏移植后机体内糖类、脂肪、蛋白质等的代谢均发生改变。肝糖原在术后很快被消耗，而肝内糖原异生作用在没有恢复前易出现低血糖现象，若此时给予大量葡萄糖，由于肝脏对胰岛素的灭活作用低下，同时机体处于应激状态，血中儿茶酚胺、胰高血糖素等水平增高，会出现高血糖和胰岛素抵抗现象。机体在应激状态时分解代谢亢进，在儿茶酚胺等激素的作用下，一方面肌肉组织大量分解产热供能，并产生氨等代谢产物，而肝脏对氨的处理能力没有完全恢复，使氨等有毒物质在体内堆积，肝脏对芳香族氨基酸的代谢能力不全，使血浆中芳香族氨基酸水平明显高于支链氨基酸水平，血氨的升高及血浆氨基酸比例的失衡与肝性脑病的发生有密切关系。另一方面脂酶的激活，使脂肪组织动员，大量的脂肪分解供能，同时使血中三酰甘油、游离脂肪酸、酮体等增加。另外肝脏移植术后虽然应用免疫抑制剂，但仍有可能发生排斥反应，使移植肝功能受损，它已成为提高移植肝生存率的最大障碍。
　　        （三）肝脏移植后肝功能的评估
　　由于移植肝在保存过程中可受到不同程度的损伤，因此肝脏移植术后肝功能的恢复的好坏是至关重要的，肝脏移植后肝功能的评估一般从以下几方面进行：
　　1．肝的代谢功能的测定 乳酸清除的测定能反应移植肝灌注恢复后早期肝功能，血清中乳酸水平正常（正常值为0.5~2.0mmol/L.）提示移植肝功能良好，而高乳酸开始下降则表示受损肝脏功能的恢复；补充少量糖后，血糖正常或轻度血糖升高提示肝脏已恢复糖代谢功能等。
　　2．肝细胞损害程度的测定 测定动脉血中酮体比（KBR）可判断肝损害的严重程度，KBR<0.7提示肝脏衰竭；血清转氨酶（丙氨酸转氨酶ALT及天冬氨酸椟氨酶AST）活性的测定是肝细胞损害的敏感指标，其值升高则提示有肝损害及肝功能紊乱等。
　　3．肝脏合成及分泌功能的测定 一般肝脏移植后前几天胆汁浓度随分泌量的增加而增加，一周左右浓度不再增加而量仍继续增加直到达到每天300~600ml，胆汁分泌的量或成分的变化均可反应肝功能恢复的情况；凝血酶原时间PT、部分凝血活酶时间PTT及凝血酶时间TT的测定均能作为评价肝功能的指标等。
　　营养治疗原则
　　需肝移植的病人常是肝病终末期，此时多存在营养不良、肝性脑病、腹水，这些被视为肝移植的危险因素，合理的术前营养支持能改善病人的营养状况，有利于肝性脑病的治疗及腹水的纠正，以维持术前生活质量防止病情进一步恶化，为移植手术提供条件。术后病人合理的营养有利于纠正负氮平衡、增加抗病能力并能提高肝移植的生存率、减少并发症的产生。
　　1、术前
　　（1）营养供给量：热量应充足125.52~146.44KJ(30~35kcal)/kg.d，蛋白质一般为1.0~1.2g/kg.d，当出现肝性脑病时应减少蛋白质的供应为0.5g/kg.d，并逐步加至1.0g/kg.d，且适当提高支链氨基酸的供给量；脂肪占总热量30%~35%；碳水化合物占总热量的50%~55%；水1000~1500ml/d；氯化钠2~3g/d；钙800~1200mg/d；并补充维生素及微量元素。
　　（2）给予途径：经口进食是安全的应为首选，少食多餐。对不能采用经口进食的病人可采用管饲，要素膳和匀浆膳均能满足机体营养需要，对于胃肠功能有严重障碍、有消化道出血及严重营养不良的病人可采用全肠外营养方式达到营养支持的目的。
　　2、术后
　　（1）肝脏移植术后早期的营养支持：肝脏移植术后虽然病人静息代谢率有所增加，但能量的供给不宜过高以免加重移植肝的负担，一般认为以 125.52~146.44KJ(30~35kcal)/kg.d为宜或根据BEE×活动系数×1.25（活动系数为卧床1.2，轻度活动1.3）推算出每日热量需求；蛋白质亦可按1.0~1.5g/kg.d供给，术后血浆中氨基酸的比例一般可得到恢复，但若能适当增加支链氨基酸的供给量可达到节氮的目的，同时还可减少肝的脂肪变性；移植肝糖代谢功能的恢复大约在术后6小时开始，糖类仍是肝移植病人主要的供能物质，一般占总热能50%~55%，脂肪占总热量的30%~35%，适当增加中链脂肪酸的供给量对保肝有利。术后机体处于应激状态，同时临床又应用大剂量的糖皮质激素，而使血中胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等激素水平均升高，并出现胰岛素抵抗现象，使血糖升高，此时不宜给予过多的糖类而适当提高脂肪的供给量。水、电解质可视临床检验加以调整，并补充维生素及微量元素。
　　术后2~3天禁食水，可静脉给予葡萄糖等进行常规术后补液，排气后可进食，一般在术后3~4天即可进流食，并逐渐过渡到半流食，再逐渐增加食物的浓度和量，直至完全经口进软饭或普食来满足机体的需要。对于衰弱且不能自主进食的病人，可采用管饲要素膳、匀浆膳，一旦能经口进食则鼓励经口进食。术前就存在严重营养不良或消化道功能不全及各种原因不能进行肠内营养时亦可采用全肠外营养，但应加强临床监测及护理，尽量缩短全肠外营养时间以避免因全肠外营养而引起的肠粘膜萎缩、肠道细菌移位、淤胆等病症。肠外营养亦可作为肠内营养的补充。如术后出现并发症则应注意营养方案的调整以满足机体代谢上的改变并保护受累脏器，如大量糖皮质激素治疗排斥反应时会引起机体蛋白质的分解亢进，增加蛋白质的供给量是必要的；而出现肾功能不全时应限制蛋白质、钾钠及水的摄入；严重腹胀、腹泻、消化道溃疡或腹腔出血时全肠外营养是最有效的营养支持途径等。
　　（2）肝脏移植术后长期的营养支持：肝脏移植术后长期的营养支持主要目的是预防与营养相关的疾病的发生如：肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病、骨软化症等，合理的饮食是减少术后并发症、提高生存质量、延长生命的关键。建议热量为125.52~146.44KJ(30~35kcal)/kg.d左右，蛋白质 1.0~1.2g/kg.d，糖占总热量的55%~60%，脂肪占总热量的30%。并注意维生素及微量元素的补充。加强体育煅炼。
　　3、排斥反应的处理 若发生排斥反应，则应根据移植肝功能受损情况来调整营养支持方案。
　　食谱举例
　　肝移植病人术前饮食
　　早餐 牛奶250ml，糖包50g
　　加餐 鸡蛋50g，面包25g
　　午餐 软米饭（粳米100g），熘鱼片（鱼100g，黄瓜100g）
　　加餐 胡萝卜羹50g
　　晚餐 花卷（面粉100g），鸡蛋（50g）炒西红柿（200g）
　　加餐 牛奶250ml，面包25g
　　能量 8.19MJ(1957kcal) 蛋白质 74.7g(15%)脂肪 68.8g(32%) 碳水化合物 260.0g(53%)

肝移植病人术后早期饮食
　　早餐 牛奶250ml，面包100g，黄油10g
　　加餐 鸡蛋50g
　　午餐 米饭（粳米100g），冬瓜氽丸子（鸡肉75g，冬瓜200g）
　　加餐 面包50g，黄油10g
　　晚餐 馒头（面粉100g），鸡蛋（50g）炒黄瓜（200g）
　　加餐 牛奶250ml，发糕50g
　　能量 9.47MJ(2263kcal) 蛋白质 81.2g(14%)脂肪 75.6g(30%) 碳水化合物 314.7g(56%)